เมืองอุทัยธานี เดิมคือหมู่บ้านสะแกกรัง สมัยสุโขทัยเรียก "อู่ไทย" หมายถึงที่อยู่ของคนไทย เป็นเมืองหน้าด่านสมัยกรุงศรีอยุธยา เป็นสมรภูมิสำคัญในการขับไล่พม่า สมัยกรุงธนบุรี เมืองอู่ไทยย้ายมาตั้งอยู่ที่บ้านสะแกกรัง จนกลายเป็นชุมชนเติบโตถึงปัจจุบัน อนึ่ง บ้านสะแกกรังยังเป็นที่ประสูติของพระราชบิดาของรัชกาลที่ 1 มีพระบรมรูปของพระองค์ประดิษฐานในพลับพลาจัตุรมุขบนยอดเขาสะแกกรังในปัจจุบันมีวัดสังกัสรัตนคีรีตั้งอยู่ทีเชิงเขาสะแกกรังภายในวิหารเป็นที่ประดิษฐานพระพุทธมงคลศักดิ์สิทธิ์เป็นระยะเวลานาน 214 ปี
อำเภอเมืองอุทัยธานีตั้งอยู่ทางทิศตะวันออกสุดของจังหวัด มีอาณาเขตติดต่อกับเขตการปกครองข้างเคียงดังต่อไปนี้
* ทิศเหนือ ติดต่อกับอำเภอโกรกพระ (จังหวัดนครสวรรค์)
* ทิศตะวันออก ติดต่อกับอำเภอพยุหะคีรี (จังหวัดนครสวรรค์) และอำเภอมโนรมย์ (จังหวัดชัยนาท)
* ทิศใต้ ติดต่อกับอำเภอมโนรมย์ อำเภอเมืองชัยนาท และอำเภอวัดสิงห์ (จังหวัดชัยนาท)
* ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอหนองขาหย่างและอำเภอทัพทัน
